Jako mladá dívka se provdala za mocného Viléma z Rožmberka, který však byl již nemocný a neplodný. Po jeho smrti si získala v rámci vyrovnání se švagrem Petrem Vokem značný majetek a podporovala své chudé Pernštejnské příbuzné. Polyxena pak sama hospodařila v Roudnici i v Litomyšli. Po smrti svého bratra Jana z Pernštejna roku 1597 vzala jeho děti do opatrovnictví. Stala se velmi váženou osobou, vstupující do obecného povědomí i pro svůj věrný katolicismus.
Roku 1603 se vdala za nejvyššího
kancléře Lobkowice, který byl hlavou katolické šlechty a věrným podporovatelem kandidatury Ferdinanda II. Štýrského. Polyxena také roku 1618 poskytla azyl ve svém pražském domě obětem druhé pražské defenestrace. Proslula jako velká podporovatelka různých řeholí a po konfiskacích skoupila celou řadu majetku stavovské šlechty. Na svá panství pozvala Jezuity, aby šířili katolickou víru. Roku 1628 věnovala karmelitánům u kostela Panny Marie Vítězné vzácnou sošku slavného Pražského Jezulátka.
